（周瑩 連發 連科）在生物醫學高度發達的當下，分子克隆、基因合成、基因編輯已經成為人們耳熟能詳的名詞。這些工藝要想實現，必須找到一套超小型的基因“分子剪刀”。這套“分子剪刀”就是——限制性內切酶（簡稱“限制酶”）。
“本周一剛上班，我們就接到了某基因合成龍頭企業加購限制酶的訂單。因為我們的存在，國內基因合成行業面對美國強加的關稅并不太‘緊張’。”走進港城生物技術企業愚公生物，愚公生物首席科學家盧辰博士告訴筆者，他們限制性內切酶的品種將在本月突破100種，能夠覆蓋90%以上的應用場景。作為國內最大的限制酶供應商，愚公生物國內市場占有率已經達到了第三位，并進入40多家基因合成公司的供應鏈。
限制性內切酶到底是啥？這就要提起一個熟悉的名詞——基因組DNA。科學家在研究生命演化奧秘時發現，細菌在和病毒的斗爭中演化出了一些超小型的“分子剪刀”，能夠把入侵到自身細胞內的病毒基因切碎，阻止病毒基因在細胞內的復制和表達，從而保護自身。這些超小型的“剪刀”就是限制性內切酶。
在過去40余年里，全球生物公司合成了近400種限制酶產品，但大多數高端產品是由國外企業壟斷。每年我國高校院所和生物醫藥企業需要花費數億元進口限制酶。開發具有自主知識產權的優良國產替代產品迫在眉睫。
2015年，愚公生物創始人許恒皓和盧辰帶領一群年輕人啟動了“王屋計劃”，決定從限制性內切酶入手，為中國生物產業做好這套“剪刀”，這支年輕的創業團隊也被命名“愚公”。“當時我們想法很簡單，”許恒皓說，“一定要搬掉限制酶這座橫亙在中國生物技術發展之路上的‘大山’。”
作為由國內高校博士領軍的團隊，2016年，愚公團隊就成功研發出了首批限制酶產品。然而，在實驗室做出的限制酶，卻在生產中出現品質不穩定的問題。市場訂單少，一些合作伙伴信心下降也選擇退出。2020年上半年，愚公團隊原有的30多人僅剩下7人，賬面只剩5萬元現金。
“科學家適合做從‘0’到‘1’，把不可能變成可能。但從‘1’到‘100’需要企業家的思維，也就是把可能變成可靠。”回顧那段最艱難的歷程，許恒皓說，“我們當時的問題，就是還在用做科研的思路做產品，那是行不通的。”
為了解決“剪刀”質量不穩定問題，愚公團隊依托港城新醫藥優勢產業，引進了多名具有十余年上市藥企研發生產經驗的管理人才。他們參照藥品研發“質量源于設計”的理念，從源頭出發重新開發工藝，對每一個步驟、每一種原料都制定了清晰嚴格的標準。
走進愚公生物的實驗室，質檢人員正在查看限制酶切開的DNA片段大小是不是和預想一致。盧辰介紹：“我們要求生產的限制酶切割效率達到99%以上，準確率也要達到95%以上。”也就是說，幾乎所有的DNA底物都必須在指定的位置被成功“剪”開，絕對不能亂“剪”。
在另一間實驗室，質檢人員正在檢查限制酶的純度。因為在分子克隆或基因合成中，需要限制酶的酶切必須把DNA底物打掃得干干凈凈，不能殘留沒被切開的DNA，還要保證絕大部分被酶切的DNA片段能夠與其他DNA片段成功連接到位，形成人們所需的新片段。這就要求限制酶里不能有其他核酸酶的污染和干擾，純度也要達到95%以上。
“這些都是國外品牌的質量標準，我們現在也能做到和他們一樣。”盧辰在新建的GMP級別生產車間里告訴筆者，企業可以實現生產環境與外界物理隔離。整個生產過程中，所有原料和產物全部通過密閉管道進行輸送，杜絕交叉污染。數字化的實時監測系統，監控著每個環節的工藝參數。
走出低谷的愚公生物，得到資本市場和地方政府的大力支持。江蘇高投毅達資本、連云港工投集團、深圳達科為紛紛向愚公生物拋來橄欖枝，數千萬元資金的注入為企業GMP廠區建設和人才引進提供了充足的支持。2024年，愚公生物獲江蘇省發改委舉辦的首屆江蘇未來產業創新創業大賽三等獎。
?“從最初立項開始，我們花了6年才做到國內市場占有率1%，又花了2年沖到10%。”許恒皓充滿信心地說，“新形勢下，我們有信心在一兩年內完成50%的國產替代。”
一把鋒利“剪刀”卻可以保證國內生物合成產業有“料”可用。許恒皓介紹，未來，愚公生物將堅持國內獨有DNA、RNA工具酶的開發，積極開拓生物制造領域，讓中國合成生物產業的這把“剪刀”更亮更快。
總值班: 曹銀生 編輯: 賈元元
來源: 連云港發布
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