一顆小小的藥片不僅關系著人民群眾的健康安全，也是一個國家科技能力的重要象征。在過去的幾十年里，連云港崛起了一批中國醫藥創新的領軍企業，一個個刷新中國醫藥創新紀錄的故事在這里上演。在這場創新征程中，一個個共產黨員的身影在閃耀。
從中國人急需領域入手創新
從創新起步的連云港醫藥企業，將自己發展的第一步定格在做中國人急需用藥上。恒瑞選擇抗腫瘤、康緣選擇婦科、豪森選擇抗感染，正大天晴則瞄準了抗肝炎藥物。
上世紀八十年代，正大天晴的前身———連云港東風制藥廠在與科研機構合作研發甘草酸治療肝炎的第二代產品“強力寧”時，時任廠長陶惠啟偶然看到了當時衛生部門的一組統計數據：我國肝炎病毒攜帶者占總人口10%，而慢性肝炎病人又占其中30%，給家庭和社會帶來了巨大的負擔。彼時，雖然我國已有制藥企業數千家，但涉及肝藥研發的只有數十家。歐美雖然也有一些公司介入，但由于肝病在歐美不是主要病種，因而投入不是很大。面對這樣的數據，陶惠啟決定將企業創新方向瞄準國家需求，把肝健康藥物的研發和創新作為企業發展的主要方向，并把研究的重點放在素有“百草之王”之稱的傳統藥材———甘草上。
天然甘草酸中主要是18β-甘草酸，18α-甘草酸只微量存在于優質甘草，極難獲取。在國家“863”計劃、“國家科技重大專項”的支持下，正大天晴通過攻克構型轉化、分離純化兩大難關，開發出全球第一個18α-甘草酸的全新化合物———異甘草酸鎂，并首創將其用于肝病治療。
隨后，正大天晴持續為中國肝病治療提供治療方案。數據顯示：從1987年到2020年的33年間，正大天晴每三年都會為患者提供一個新款的乙肝治療藥物，這在國內制藥界是不多見的。正大天晴總裁王善春表示，從企業發展的角度來講，正是在肝病領域的精耕細作，奠定了正大天晴發展的基石，包括資金的積累、技術的儲備、人才的培養等等，推動了正大天晴在腫瘤、呼吸、抗生素等領域的戰略轉型和快速發展。
如今，正大天晴以藥物研究院為技術核心，建成了國家級博士后科研工作站、國家級企業技術中心、江蘇省新型肝病藥物工程技術研究中心三個高端研發平臺，研發人員1800余人。正大天晴的研發費用投入也向跨國制藥看齊，逐步從銷售收入預算的8%提高到15%。企業專利申請量1800多項，授權量600多項。目前正大天晴在研項目達180多項，一類新藥80多項，形成了“生產一代，儲備一代，研發一代”的產品梯次。
今天，恒瑞醫藥、正大天晴、豪森藥業、康緣藥業等一批港城企業因為其執著追求已經成為多個領域的佼佼者。正如市科技局成果處處長周夢玲所說，“圍繞患者需求開展的創新讓港城藥企始終站在行業領軍位置，并造就了中國醫藥的港城創新之路。”
創新對接資本讓港城涌現領軍企業
2000年10月，《連云港日報》刊發了一條新聞：2000年10月20日，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司在上海證券交易所上市。這是我市公開發行上市的第一只工業制造企業股票。
在恒瑞醫藥上市后的3年，公司投入巨資參照國際標準在連云港和上海建立了研發中心，并從海外高薪聘請專業化人才，推動企業走上了創新之路。
目前，除了連云港與上海，恒瑞醫藥在廣州、蘇州、濟南、廈門等全國多地設立研發中心，并將創新的版圖擴展到海外，先后在美國新澤西、波士頓、日本名古屋、瑞士巴塞爾等地設立了研發中心，打造了一支近4700人的研發團隊，其中2500多名博士、碩士及400多名海歸人士，其核心研發人員，都在海外大型制藥企業工作過5-10年甚至更長時間。
在做好基礎設施的同時，恒瑞醫藥著手創新藥的立項工作，近年來先后承擔了國家重大專項課題57項。自2011年艾瑞昔布上市以來，共有阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、瑞馬唑侖、卡瑞利珠單抗、氟唑帕利7個創新藥獲批上市。目前恒瑞有44個創新藥正在不同階段臨床開發，并有近20個創新藥項目正在海外開展臨床。在抗腫瘤藥、手術用藥和影像介入等產品領域，恒瑞已經形成了核心競爭力，累計申請國內發明專利1151項，擁有國內有效授權發明專利292項，歐美日等國外授權專利410項。
為了更好地研發創新藥物，恒瑞醫藥選擇“兩條腿”走路，在做好國內項目的同時，將目光投向海外，選擇與國際大型制藥企業合作。2019年6月，以1.085億美元總里程金引進美國Mycovia公司的抗真菌產品VT-1161。同年11月，以1.65億美元總里程金引進德國Novaliq公司用于治療干眼癥的藥物Cy－clASol和NOV03兩款專利產品。2021年2月，與瓔黎藥業達成協議，在大中華區聯合開發YY-20394片擬用于多種惡性腫瘤的治療。
經過多年的沉淀積累，恒瑞開始從純license in逐步轉向license in 和license out雙向結合的模式，2018年，恒瑞將JAK1抑制劑、BTK抑制劑這2款全球熱門靶點創新藥分別許可給美國Arcutis、TG Therapeutics，里程金總額達5.7億美元。2020年以來，恒瑞的卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、SHR-1701分別許可給韓國CrystalGenomics、韓國HLB-LS 公司、韓國東亞公司在韓國開發，總里程金3.3億美元，積極向海外輸出創新藥成果和技術。
如今，恒瑞醫藥已經搭建了同世界接軌的醫藥研發體系，一個站在世界醫藥研發版圖的中國藥企正在熠熠生輝。
今天，港城醫藥企業恒瑞醫藥、正大天晴、豪森藥業、康緣藥業紛紛通過不同方式，全面開啟創新引領新時代，并逐步成長為中國醫藥創新的行業領軍企業，其中恒瑞醫藥、豪森藥業、正大天晴分別位列中國醫藥創新榜第一、第三和第四，康緣藥業則長期占據中藥創新前列。“中國醫藥創新看江蘇、江蘇醫藥創新看連云港”成為行業共識。
從老祖宗秘方中找現代中藥路徑
新藥研制是醫藥企業的生命線，中藥注射劑就是創新中藥和中藥現代化的一個示范劑型。
創新中藥有別于傳統中藥，其藥效部位基本清晰、藥效機理研究深入、質量控制指標完善、生產過程復雜，臨床有效性、安全性評價科學規范，符合藥物安全、有效、質量可控的基本屬性。
1995年，康緣藥業立項銀杏二萜內酯葡胺注射液，開始臨床前藥學研究和藥理毒理研究，2002年4月，企業向國家藥監局申請臨床批件，到2012年10月獲得新藥證書及生產批件，其間歷時17年，投入研發資金近2億元。
作為該項目的主持人和親歷者，康緣藥業副董事長凌婭對當年個中的艱辛與曲折記憶猶新。
在完成一系列前期工作之后，為了讓銀杏二萜內酯葡胺注射液早日面世，造福患者，凌婭帶著研發團隊的核心成員，一趟趟北上進京，只為了一紙批文。
2005年7月，康緣公司開始向國家藥監局申請新藥證書及生產批件。受當時市場上多個中藥注射劑引發的醫療事故的影響，國家藥監局內部對審批中藥注射劑態度非常謹慎。
京城的七月，正是酷暑難當的季節。凌婭和她的伙伴們，這些平日在恒溫恒濕的實驗室中穿著白大褂、守著科研儀器的科研人員，在國家藥監局附近的一家賓館里一住就是十天半個月。他們分成幾個小組，有的守在機關大樓門口，有的頂著烈日外出拜訪，期盼著見到一個分管領導或者一個有話語權的專家，就為了能夠遞上材料或者說上幾句話。
經過共同努力，2006年4月、2008年8月、2009年12月，康緣完成了三次藥品審評專家咨詢會；2010年4月、2010年12月、2011年9月，企業根據CDE補充意見上報了答復資料，并電子提交現場檢查用生產工藝及生產工藝信息表。
憑借過硬的技術和扎實的準備，在歷經17年的艱辛磨礪后，康緣終于拿到了銀杏二萜內酯葡胺注射液的“準生證”。
康緣藥業董事長肖偉表示，銀杏二萜內酯葡胺注射液的研發成功，進一步明確了企業科學性、前瞻性的新藥研制方向，推動了公司新藥創制體系的構建，標志著康緣藥業藥物創新實力獲得突破性提升。該產品的上市，為輕中度腦梗死患者解除病痛、恢復健康帶來新的選擇，對現代中藥在急重癥的治療發揮示范性作用。
港城創新藥受益更多患者
2020年5月10日，豪森藥業阿美替尼上市會來了一位“特殊”的嘉賓———年逾古稀的劉奶奶。
時間回到2015年10月，劉奶奶因為身體不適，前往上海市胸科醫院就診，醫生周箴發現劉奶奶患了晚期非小細胞肺癌，并且無法進行手術切除。經過基因檢測，劉奶奶的EGFR基因突變為陽性。周箴醫生建議劉奶奶進行靶向藥物治療。在服用相關藥物和化療治療后，劉奶奶的病情出現了反復。
正在周箴醫生為劉奶奶病情焦慮的時候，豪森藥業的一則招募臨床實驗者的消息引起了他的關注。在將這則消息告知劉奶奶后，她決定參與阿美替尼的臨床試驗。經過一段時間的治療，在2018年春節后首次復診時，劉奶奶肺內病灶發生了明顯的縮小，這讓苦于無藥可用的劉奶奶再次看到了希望。如今，劉奶奶服用阿美替尼已將近兩年半，她不僅可以每天去跳廣場舞，而且還為自己的未來規劃了新的“旅程”。
因為在臨床上的出色表現，2019年9月，第20屆世界肺癌大會上，阿美替尼在大會上獲得了發布報告的機會。該款藥物II期臨床試驗發布，引發了業界的普遍關注。試驗結果證明，使用阿美替尼治療，患者客觀緩解率為68.4%，疾病控制率為93.4%。
在港城藥企救治案例中，劉奶奶這樣的故事很多。港城藥企通過持續的研發投入，讓很多患者的生命得到延續，并見證了中國藥評制度的不斷完善。以阿美替尼為例，該項目從2014年7月立項到2014年11月完成臨床前候選化合物確定，僅用了5個月左右的時間，創造了國內新藥研發效率新紀錄，從項目立項到在中國獲批上市則僅僅用了6年時間。今年，上市僅一年的阿美替尼已實現醫保報銷，讓更多的患者可以吃上中國人自己的創新藥，讓更多患者享受到中國企業科技進步帶來的健康成果。
截至目前，我市累計獲批上市1類新藥11個，占全省1/2、全國1/8，位居全國設區市首位。累計獲得國家科技進步獎9項、中國專利金獎5項，近三年累計承擔國家級重大新藥專項103項。如今，港城藥企不僅要做更好的新藥產品，還將研發世界第一標準的新藥提上日程。
市場驅動，港城企業進軍海外
“只有深度接軌世界，踢好創新世界杯，中國自主創新才能更好地獲得國際認可。恒瑞追求的創新，是面向世界的創新。”在2021年全國“兩會”期間，面對記者的采訪，孫飄揚強調了要用開放的心態，整合國內外創新資源，辦好自己的事。
時間回到1995年，恒瑞醫藥第一次海外之行開始的年份。那一年，孫飄揚帶著恒瑞醫藥年輕的班底開始謀劃進軍世界的布局。當時的參與者回憶，因為是第一次申報，各種資料的準備都是從零開始，每一個質量標準都要細化。恒瑞幾乎是全員參與，每個人都當仁不讓。
這樣的恒瑞最終收獲了成績。1995年，恒瑞醫藥的異環磷酰胺通過美國FDA(美國食品藥品監督管理局)認證。恒瑞醫藥走向了國際市場。2011年，恒瑞醫藥組建了BD部門，負責把自身的創新藥推廣到國際上去，同時引進國外的創新產品。2011年伊立替康注射液通過美國FDA認證，成為國內第一個叩開美國大門獲準在美上市的注射藥品。2012年奧沙利鉑注射液EMA獲批成為國內第一個叩開歐洲大門的注射液。截至目前，恒瑞有包括注射劑、口服制劑和吸入性麻醉劑在內的21個制劑產品獲準在海外銷售，實現了注射劑在歐美日市場的規模化銷售。
仿制藥在海外取得成就的同時，恒瑞不斷加快推進創新藥在海外的臨床探索進程。治療晚期肝細胞癌的創新藥卡瑞利珠單抗III期臨床研究在美國、韓國等14個國家和地區、123家中心同步開展。今年4月，恒瑞收到美國FDA孤兒藥開發辦公室的正式書面回函，授予注射用卡瑞利珠單抗孤兒藥資格認定，用于肝細胞癌適應癥。獲得孤兒藥資格認定后，卡瑞利珠單抗臨床試驗及上市注冊的進度將加速推進，期待不久的將來在美上市，讓全球患者使用上中國制造的優質藥品。
……
這一個個消息讓連云港人為之振奮，一個港城制造的醫藥集群正走向世界。截至目前，連云港通過境外質量認證藥品40多個，并先后與哈佛醫學院、美國MD安德森腫瘤中心、英國劍橋大學、法國公共衛生學院、日本東京大學附屬病院等近百家國際頂級醫療機構建立了深層次、常態化合作關系，同時在海外設立研發等分支機構6個。
創新成就夢想，創新鑄就未來。通過幾十年的堅守，連云港醫藥產業迅猛發展。2020年，全市規模以上醫藥產業實現產值620億元，占全市規模以上工業總產值22%；營業收入550億元，占全市總營業收入20%；利潤150億元，占全市總利潤61%。（ 周瑩 史贄仁 王薇 劉平德 錢飛 孫衛新）
總值班: 陳剛 曹銀生 編輯: 鄧夢雪
來源: 連云港發布
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